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Durante la conferencia de prensa matutina del presidente Andrés Manuel López Obrador del 13 de abril, se dieron a conocer la vacuna “Patria” y los avances para su producción en México. Es importante tener claro que lo que se anunció ese día no es precisamente la vacuna, sino la esperanza de tenerla. La noticia ha provocado diversas reacciones, pues contar a corto plazo con una vacuna eficaz y segura contra el covid-19 significaría un respiro ante las enormes dificultades para inmunizar a una población que sobrepasa los 126 millones de habitantes. Pero también ha sorprendido que durante la presentación, que estuvo a cargo de la directora del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt), María Elena Álvarez-Buylla Roces, se afirmara que se trata de un desarrollo “100 % mexicano”, entre otros aspectos contradictorios. El propósito de este artículo es examinar las bases científicas y técnicas de esta potencial vacuna e indagar sus orígenes, así como examinar algunas de sus implicaciones en la política de ciencia, tecnología e innovación en nuestro país.

Ilustración: Raquel Moreno

El vector transgénico

En el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 se han utilizado diversas plataformas. Algunas incluyen virus completos atenuados como la de Sinovac; ácido ribonucleico mensajero (ARNm), como la de Pfizer y Moderna; ácido desoxirribonucleico (ADN), como en Johnson & Johnson; subunidades o fragmentos de proteínas, como Sanofi; y también vectores, como los que se emplean en la Sputnik V, AstraZeneca y serán utilizados en la producción de “Patria”.

Un vector es un “vehículo” que permite transportar a un “pasajero”. En el caso que nos ocupa, el vehículo es el virus causante de la enfermedad de Newcastle (NDV, sus siglas en inglés), que afecta a las aves, particularmente a las de corral, pero no a los humanos (aunque en algunos casos puede provocar conjuntivitis o síntomas gripales). Hay una cepa llamada LaSota que es prácticamente inocua en nuestra especie e incluso ha sido empleada en ensayos para combatir algunos tipos de cáncer.

El NDV es un vector que posee una cadena de ARN formada por distintas unidades llamadas nucleótidos, entre las cuales se pueden insertar transgenes; es decir,  secuencias de nucleótidos de otros organismos o diseñadas en el laboratorio (el “pasajero”) con la finalidad de que el vector pueda crear ahora proteínas distintas a las que normalmente produce, y que le dará características diferentes. Este virus modificado genéticamente puede reproducirse en un medio adecuado creando millones de copias idénticas que eventualmente pueden ser usadas como vacunas pues, al ser administradas a un animal de laboratorio, la nueva proteína provocará una respuesta inmune produciendo anticuerpos.

El NDV ha sido empleado desde hace varias décadas en la investigación científica y tecnológica orientada a la creación de vacunas para enfrentar distintas enfermedades en animales, pero también en humanos; algunas de estas enfermedades son provocadas por coronavirus como el causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo, que provocó gran preocupación y estragos en los inicios de este siglo en Asia.1

Un grupo científico de la Escuela de Medicina Icahn en Monte Sinaí, Nueva York, encabezado por Peter Palese, Adolfo García-Sastre y Florian Krammer, ha acumulado gran experiencia en la caracterización del NDV, la modificación genética del mismo y en la producción de vacunas. Con la actual pandemia dieron el salto, y el año pasado publicaron un trabajo, firmado por Weina Sun como primera autora, en el que informan del diseño de varias vacunas contra el SARS-CoV-2 empleando al virus de la enfermedad de Newcastle como vector; una incorporando fragmentos de la proteína S del agente causante del covid-19 –a la que me referiré adelante– en estado natural o salvaje, y otras tres con modificaciones distintas realizadas a dicha proteína, demostrando que todas, pero especialmente las últimas, tienen la capacidad de expresar la proteína insertada y, al inyectarse en ratones, provocaron altos niveles de anticuerpos, sugiriendo que eventualmente podrían usarse en humanos.2

El vector NDV para la producción de vacunas presenta muchas ventajas, pues puede amplificarse en huevos de gallina embrionados, lo que permite altos rendimientos y bajos costos. Su producción no requiere de un nivel máximo de bioseguridad sino de uno intermedio, y puede conservarse en temperaturas de refrigerador (2-8 grados centígrados).

La Escuela de Medicina en Monte Sinaí presentó la solicitud de patente 63/057,267 titulada “Recombinant newcastle disease virus expressing sars-cov-2 spike protein and uses thereof”. En el artículo sobre la producción de prototipos de vacunas contra SARS-CoV-2 empleando al virus de la enfermedad de Newcastle como vector, y en la solicitud de patente citados, no está registrado el nombre de ningún investigador, institución o empresa de México.

El diseño de una proteína

La superficie del virus SARS-CoV-2, causante del covid-19, presenta diversas proyecciones que le dan el aspecto característico de una corona. Estas espículas están formadas por una glicoproteína que se conoce como proteína de pico o spike (a la que en adelante me referiré como proteína S) que es de gran importancia en la adquisición y el desarrollo de la enfermedad, pues es la responsable de la unión y posterior fusión del virus con las células del tracto respiratorio y de otras regiones del organismo. Por esta razón se ha convertido en uno de los blancos predilectos para numerosos grupos de investigación en el mundo que buscan conocerla con precisión y eventualmente inactivarla.

Como toda proteína, está formada por una cadena de unidades básicas llamadas aminoácidos (como la glicina, la prolina o el ácido aspártico entre otros). En el proceso de la infección, la proteína S presenta cambios en su forma (conformacionales) que no implican modificaciones en la secuencia de los aminoácidos, pero que son determinantes en su capacidad para infectar a las células. Así, presenta dos estados: uno, conocido como estado de prefusión, en el que se encuentra “encogida” antes de entrar en contacto con otras células; otro, la llamada fase de posfusión, en el que primero se alarga y luego jala para fusionarse con la célula que habrá de infectar. Durante esta fase es poco lo que se puede hacer pues las defensas o anticuerpos no actúan ahí con la misma eficacia. Por ello es importante buscar estabilizar la proteína para que permanezca en la primera fase, retraída.

En una entrevista publicada en la revista c&en de la American Chemical Society, Jason McLellan, experto en este tema y creador de uno de los componentes de lo que será la vacuna que se producirá en México, nos regala la siguiente imagen:

Es como un resorte doblado por la mitad. Al unirse la proteína S a una célula humana, ese resorte se libera, y las dos hélices y el bucle se enderezan en una larga hélice que arponea la célula humana, jala el virus y la membrana de las células hasta que se fusionan.

Desde antes de la actual pandemia, McLellan venía trabajando en la solución de este problema estudiando cómo estabilizar la estructura de las proteínas de varios virus de importancia médica. En 2017, trabajando en el diseño de variantes de la proteína S del coronavirus causante del Síndrome Respiratorio Agudo de Medio Oriente (MERS-CoV), encontró que era posible introducir una variante con la finalidad de evitar o limitar el cambio conformacional descrito, insertando dos aminoácidos (en este caso dos prolinas) en un sitio específico de la cadena; es lo que se conoce como modificación 2P, con lo cual logró una estabilización mayor y la acción de anticuerpos más robusta.3

El salto al virus SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia, estaba al alcance de la mano. El 26 de junio de 2020, trabajando en la Universidad de Texas, McLellan y su equipo publicaron un trabajo firmado por Ching-Lin Hsieh como primera autora, informando del diseño de una fracción de la proteína S del SARS-Cov-2 con gran estabilidad a la que bautizaron como HexoPro,4 la cual está diseñada, no con la modificación 2P, sino “engrapada” ahora con seis prolinas en diferentes puntos de la molécula original, que limita el cambio a la fase alargada. En este trabajo no se hicieron pruebas en animales, pero en un estudio más reciente , realizado con otros propósitos, se muestra indirectamente su capacidad de generar altos niveles de anticuerpos en primates no humanos.

La HexoPro del equipo encabezado por McLellan (que es la que se emplea en la vacuna “Patria”) cuenta ya con una solicitud ante la oficina de patentes de Estados Unidos registrada con el número 63/032,502 (“Engineered Coronavirus Spike (S) Protein and Methods of Use Thereof”).

Tanto en el trabajo citado como en la solicitud de patente, no figura el nombre de ningún investigador, institución científica o empresa de México.

NDV-HXP-S alias “Patria”

La vacuna “Patria” es el resultado de la unión de los dos proyectos descritos: por un lado el vector capaz de transportar y expresar transgenes del SARS-CoV-2; por otra parte, una fracción muy estable de la proteína S. Los grupos de la Universidad de Texas y la Escuela de Medicina en Monte Sinaí en Nueva York decidieron asociarse y fusionar sus desarrollos para crear así una nueva vacuna contra covid-19, que fue bautizada como NDV-HXP-S.

La pregunta que surge es: ¿cómo pudieron llegar estos desarrollos a México?

El papel decisivo de Avimex

La posibilidad de que una vacuna con estas características pudiera producirse en México tiene como factor decisivo a una empresa privada. Avimex es una compañía de capital 100 % mexicano que se define a sí misma como bioinnovadora, pues realiza actividades de investigación y desarrollo al mismo tiempo que comercializa y exporta sus productos dirigidos principalmente al sector veterinario. Participa en el desarrollo de vacunas, fármacos y otros productos principalmente para los sectores avícola y porcino.

En una entrevista realizada en 2020, su director general, Bernardo Lozano Dubernard, informó que la empresa invierte 10 % de sus ventas en Investigación y Desarrollo (I+D), una de las proporciones más altas en el mundo. Estas actividades las realiza en tres plantas: en la Ciudad de México, donde se identifican, aíslan, purifican bacterias y se realizan diagnósticos moleculares. En Querétaro se obtienen genes y se desarrollan vectores, y en Morelos se realizan pruebas in vivo con los más altos niveles de bioseguridad.

Lozano Dubernard es, además de empresario, un investigador que ha publicado varios artículos junto con sus colegas de la empresa y en colaboración con científicos de universidades y el sector salud. La mayoría de estos trabajos tratan sobre vacunas, especialmente contra la influenza aviar H5N2 empleando el vector NDV. También ha incursionado en el estudio de algunos aspectos de la pandemia de influenza por el virus H1N1, lo que muestra su interés por los efectos de las enfermedades virales en la salud humana.  

La actividad de Avimex en la innovación la ha hecho acreedora a numerosos reconocimientos, entre ellos el Premio Nacional de Tecnología e Innovación convocado por la Secretaría de Economía las ediciones XII y XVI, y el Premio de la Asociación Mexicana de Directivos de la Investigación Aplicada y el Desarrollo Tecnológico A.C. (ADIAT) para empresas grandes en 2012. Hay que destacar que este reconocimiento lo obtuvo por el “Desarrollo de una Vacuna Recombinante de Influenza Aviar Subtipo H5 en Vector Newcastle”, lo que muestra la experiencia acumulada en el empleo de este vector y su relación con el grupo de Monte Sinaí en Nueva York con el que ha colaborado desde 2003.

Avimex dio a conocer mediante un comunicado fechado el 13 de abril de 2021 (el mismo día de la conferencia mañanera en la que se presentó la “vacuna mexicana” donde nunca le prestaron el micrófono), que sus esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el covid-19 comenzaron en marzo de 2020, y decidió evaluar la posibilidad de éxito considerando su amplia experiencia empleando el virus de la enfermedad de Newcastle como vector. También porque cuenta con una plataforma que actualmente le permite producir millones de dosis de vacunas contra la influenza de uso veterinario. Finalmente, porque cuenta con una licencia para el empleo de la actual tecnología del NDV contra covid-19 de Monte Sinaí, así como para el uso de la proteína HexoPro de la Universidad de Texas, convirtiéndose así –esto lo digo yo– en el puente natural entre los desarrollos de las instituciones estadunidenses con el gobierno de México para la producción de la vacuna NDV-HXP-S, que en México lleva como alias “Patria”.

Por su parte, en un comunicado en el que se coloca indebidamente como protagonista principal de esta aventura, emplea un lenguaje cargado de ideología y lanza culpas al pasado, el Conacyt reconoce que el desarrollo fue presentado por Avimex. Añade que la empresa fue seleccionada a través de un comité científico integrado por destacadas  personalidades, desde luego encabezadas por Elena Álvarez-Buylla, quienes decidieron dar luz verde a dicha propuesta.

Elementos para una discusión

1. NDV-HXP-S. Como hemos visto, la vacuna NDV-HXP-S alias “Patria”, es el resultado de la unión de los dos desarrollos descritos: por un lado una fracción muy estable de la proteína S y, por otra parte, el vector capaz de transportar y expresar transgenes del SARS-CoV-2. Se trata apenas de un proyecto encabezado por las dos instituciones estadunidenses al que lo único que le falta son las pruebas en humanos.

Aunque los grupos involucrados en estos avances están liderados por investigadores muy talentosos y con larga experiencia, sus contribuciones para crear la nueva vacuna son muy recientes, apenas del año pasado. Claro que esto no puede ser criticable, mucho menos cuando se está en medio de una pandemia, pero es un elemento a considerar cuando se trata de crear muchas expectativas. Como hemos visto, el NDV y HexoPro han sido ensayadas por separado con resultados alentadores, pero hasta ahora no se han probado juntas. En una búsqueda realizada el 23 de abril en la base de datos de revistas médicas PubMed, no se encontró ningún trabajo publicado que incluya pruebas en laboratorio, modelos animales o cualquier mención sobre la vacuna NDV-HXP-S. Desde luego no ha sido ensayada en humanos y los primeros datos en este terreno son los que se están acumulando ahora con la realización de las pruebas clínicas de fases I y II en cuatro países.

A propósito de las pruebas clínicas, hasta donde llega la información disponible, no se están realizando ensayos en humanos con esta novedosa vacuna en Estados Unidos ni en ninguna otra nación rica. Pero a nivel internacional es del conocimiento público que las pruebas en humanos se realizan en este momento al menos en cuatro naciones: Vietnam, conducidas por la empresa estatal IVAC; en Tailandia, a cargo del Centro de Vacunas de la Facultad de Medicina Tropical de la Universidad Mahidol; en Brasil, por parte del Instituto Butantan; y más recientemente en México, con un grupo de instituciones públicas y privadas coordinadas por Conacyt.

Lo que hay en común en estos cuatro países es que se encuentran dentro del grupo de economías de ingresos medianos, cuentan con instalaciones apropiadas para la producción de cantidades suficientes de vacunas en plataformas donde los vectores pueden reproducirse en huevos embrionados y, desde luego, tienen las licencias otorgadas por la Universidad de Texas y de Monte Sinaí.

¿Cuál es la razón por la que los países ricos no participan en la realización de las pruebas en humanos? Se trata de una pregunta que alguien debe responder. En principio parece haber detrás una finalidad altruista. En un comunicado, la Universidad de Texas expresa su beneplácito por la participación de algunos de los países citados y argumenta que se trata de un esfuerzo para combatir el covid-19 a nivel mundial. El grupo neoyorquino, por su parte, señala que para contener eventualmente la propagación del virus en todo el mundo, es importante no sólo la eficacia, sino además el costo y la escalabilidad de la vacuna, aspectos que considera cruciales “especialmente en países de ingresos bajos y medianos con recursos limitados” (referencia 4).

En la actualidad las vacunas disponibles contra covid-19 son caras y tienen una distribución muy desigual en el mundo. A todos conviene que la totalidad de la población mundial (ricos y pobres) esté vacunada, pues es la forma en la que eventualmente se puede extinguir la enfermedad. Todo lo anterior es cierto, pero también es difícil hacer a un lado la sensación de que estamos desempeñando el papel de conejillos de indias…

2. ¿Una vacuna Mexicana? Llama la atención el lenguaje empleado en la presentación de la vacuna “Patria” en la conferencia mañanera del martes 13 de abril. Se enmarcó en un contexto desbordante de conceptos nacionalistas como la soberanía científica y tecnológica, autosuficiencia e independencia. El presidente López Obrador se refirió a ella como una “vacuna de México”, y para el Conacyt, de acuerdo con el vídeo presentado en ese evento por la directora Álvarez-Buylla, se trata de un “desarrollo vacunal 100 % mexicano”.

Podría hablarse en esos términos si en el diseño de HexoPro o del vector NDV hubieran participado investigadores o instituciones científicas de nuestro país, se les hubiera añadido algo, si hubiera ocurrido alguna intervención o modificación en los elementos básicos constituyentes de la vacuna. No existe ningún dato de que esto haya ocurrido. Además esto no se puede hacer sin violar derechos de propiedad intelectual. De acuerdo con la información disponible, en Avimex se han realizado algunas pruebas en animales y se cuenta con la licencia para producir en México a nivel industrial una vacuna creada en otro país, pero por ahora eso es todo.

También causa sorpresa enterarse que la vacuna NDV-HXP-S, que en México se llama “Patria”, no es solamente un “desarrollo vacunal 100 % mexicano”, sino también ¡100 % brasileño! Previamente a la presentación de la vacuna en México, el 26 de marzo el gobernador de Sao Paulo, Joao Doria, hizo la orgullosa presentación de ButanVac (por suerte no le pusieron también Patria): “Es un anuncio histórico para el mundo. La vacuna 100 % nacional, con pruebas prometedoras y fruto del trabajo de una institución de 120 años de existencia”, aseguró Doria. Ese mismo día, el periódico Folha de Sao Paulo, desmintió la noticia recogiendo el testimonio nada menos que de la Escuela de Medicina en Monte Sinaí y de la cabeza del grupo Peter Palese.

La falta de una justificación científica o técnica para hablar de una vacuna mexicana obliga a buscar otras explicaciones. Por ejemplo, la vacunación que actualmente se realiza en nuestro país contra covid-19, y que se presenta como un logro del gobierno, forma parte de la propaganda ante la proximidad de las elecciones intermedias de junio, tan es así, que el Instituto Nacional Electoral tuvo que ordenar a Morena, el partido político del presidente, no usar a la vacunación como parte de su campaña electoral. Se puede proponer entonces que la presentación de la vacuna “Patria” como una vacuna mexicana y como logro del gobierno faltando pocas semanas para las elecciones podría tener una motivación semejante.

3. “Patria”contradice la política de la 4T. La necesidad de contar con una vacuna producida en el país fue planteada tiempo atrás por el presidente López Obrador, pero la opción que apareció en el camino, la mejor, de acuerdo con el comité científico del Conacyt que evalúa estos propuestas, se opone completamente a la política de ciencia y ¡a la ideología del propio Conacyt! En primer término, porque la vacuna es un producto de la investigación en un país en el que las instituciones científicas no están perdiendo el tiempo preguntándose si realizan “ciencia para el pueblo” o “ciencia neoliberal”, sino que crean conocimiento, en ocasiones financiadas por empresas farmacéuticas transnacionales y obteniendo utilidades por pagos de regalías, pero cuyos resultados pueden reflejarse en la producción de una vacuna que luego puede presumirse como “100 % mexicana”.

En segundo lugar, la materialización de este proyecto en México no puede entenderse sin la participación de la empresa privada Avimex, cuando la política del Conacyt y de la 4T es totalmente contraria a la participación privada en la ciencia. Hay muchos ejemplos, pero el más reciente es la negativa a los investigadores que trabajan en instituciones privadas a recibir el estímulo del Sistema Nacional de Investigadores (SNI) que se acaba de materializar con la publicación en el Diario Oficial de las reformas a su reglamento (Artículo 62). En su versión previa, dicha disposición establecía estímulos económicos a los científicos por su productividad y la calidad de sus aportaciones, independientemente de su adscripción. Ahora lo han convertido en un instrumento de discriminación para quienes trabajan en el sector privado. Imposible omitir que los propios investigadores de Avimex y de otras empresas con actividades de I+D no podrán aspirar a este estímulo.

Las pruebas clínicas, a decir de la directora Álvarez-Buylla, se realizarán bajo las normas de más alta calidad, y se llevarán a cabo en el Hospital Médica Sur, un hospital privado. Además de que todos los científicos que trabajan en instituciones de salud particulares no podrán acceder al SNI, desde hace meses se comete una gran injusticia: a muchos de ellos se les ha negado el derecho a ser inmunizados dentro de la estrategia de vacunación contra covid-19 que da prioridad a los médicos de instituciones públicas.

Finalmente, el área de la ciencia de la que principalmente surgen el conocimiento y las tecnologías para la producción de vacunas es la biotecnología. Los principios básicos para la vacuna NDV-HXP-S, alias “Patria”, están basados en la manipulación genética de proteínas y virus. Como hemos visto, el virus NDV es un vector transgénico. Biotecnología y transgénicos han sido rechazados desde el inicio de la actual administración por la actual directora Álvarez-Buylla, al grado de que, además de haber eliminado a estas disciplina de las áreas del SNI (Artículo 12) en el actual reglamento, ha intentado limitar la libertad de investigación en este campo en los proyectos de Ley de Ciencia, Tecnología e Innovación que ha impulsado e impulsa el Conacyt apelando a principios precautorios que no están bien sustentados y se emplean como dogmas ideológicos.

La vacuna que ahora se apropian exhibe la solidez de una ideología que se puede esconder bajo la alfombra, según convenga.

 

Javier Flores
Médico y periodista científico


1 Por ejemplo: DiNapoli J. M., Kotelkin A., Yang L., Elankumaran S., Murphy B. R., Samal S. K., Collins P. L., Bukreyev A. “Newcastle disease virus, a host range-restricted virus, as a vaccine vector for intranasal immunization against emerging pathogens”, Proc Natl Acad Sci U S A. 2007, 104(23):9788-93.

2 Sun W., Leist S. R., McCroskery S., Liu Y., Slamanig S., Oliva J., Amanat F., Schäfer A., Dinnon III K. H., García-Sastre A., Krammer F., Baric R. S., y Palese P. “Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of SARS-CoV-2 as a live virus vaccine candidate”, EBioMedicine  62, 103132, Estados Unidos, 2020.

3 Pallesena J., Wangb N., Corbett K. S., Wrappb D., Kirchdoerfer R.N., Turnera H. L., y cols. “Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen”, Proc Natl Acad Sci 114 (35) E7348-E7357, Estados Unidos, 2017.

4 Hsieh C.-L., Goldsmith J. A., Schaub J. M., DiVenere A. M., Kuo H.-C., Javanmardi K., Le K. C., y cols. “Structure-Based Design of Prefusion-Stabilized SARS-CoV-2 Spikes”, Science 369(6510), 1501–1505, Estaods Unidos, 2020.

5 Arunachalam P. S., Walls A. C., Golden N., Atyeo C., Fischinger S., Li C., Aye P., y cols. “Adjuvanting a subunit COVID-19 vaccine to induce protective immunity”, Nature. Estados Unidos, 2021.